Autofagia

La autofagia es un sistema de degradación intracelular que entrega componentes citoplásmicos al lisosoma. A pesar de su simplicidad, los avances recientes han demostrado que la autofagia desempeña una amplia variedad de funciones fisiológicas y fisiopatológicas, que a veces son complejas. La autofagia consta de varios pasos secuenciales (secuestro, transporte a lisosomas, degradación y utilización de productos de degradación) y cada paso puede ejercer una función diferente. En esta entrada, se resume el proceso de autofagia y se discute el papel de la autofagia de una manera basada en procesos.


Que es la Autofagia.

La autofagia es un término general para la degradación de los componentes citoplásmicos dentro de los lisosomas. Este proceso es bastante distinto de la degradación lisosomal mediada por endocitosis de las proteínas extracelulares y de la membrana plasmática. Hay tres tipos de autofagia (macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperona) y el término «autofagia» generalmente indica macroautofagia a menos que se especifique lo contrario. La autofagia está mediada por un orgánulo único llamado autofagosoma. Dado que los autofagosomas engloban una parte del citoplasma, generalmente se piensa que la autofagia es un sistema de degradación no selectivo. Esta característica contrasta notablemente con el sistema ubiquitina-proteasoma, que reconoce específicamente solo proteínas ubiquitinadas para la degradación proteasomal. Por tanto, es razonable suponer que el sistema ubiquitina-proteasoma tiene numerosas funciones específicas porque puede degradar selectivamente miles de sustratos.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado claramente que la autofagia tiene una mayor variedad de funciones fisiológicas y fisiopatológicas de lo esperado, como la adaptación al hambre, la eliminación de proteínas y orgánulos intracelulares, el desarrollo, el antienvejecimiento, la eliminación de microorganismos, la muerte celular, la supresión de tumores y el antígeno. presentación. Además, en algunas situaciones, la contribución de la autofagia parece ser muy complicada. Por ejemplo, es muy difícil generalizar el papel de la autofagia en el cáncer y la muerte celular. Esto es como la pregunta: «¿La inflamación es buena o mala para la vida?» Por supuesto, se requiere inflamación para la respuesta antibacteriana, pero la respuesta inflamatoria asociada con la neumonía bacteriana puede poner en peligro la vida. Por lo tanto, puede resultar difícil establecer conexiones simplificadas entre la autofagia y las funciones de orden superior.

¿Cómo puede un sistema de degradación masiva ejercer tantas funciones? Un factor determinante es probablemente el grado de degradación. Demasiada destrucción sin construcción sería perjudicial para las células. Esto puede explicar muchos de los temas controvertidos relacionados con la toxicidad de la autofagia, que se observa particularmente en células cultivadas. Sin embargo, el rango de autofagia parece estar estrictamente controlado in vivo; la actividad autofágica o la proteólisis total no se mantiene y disminuye durante la inanición prolongada.

Para comprender las diversas funciones de la autofagia, puede resultar útil subclasificar la macroautofagia en «autofagia inducida» y «autofagia basal». El primero se utiliza para producir aminoácidos después de la inanición, mientras que el segundo es importante para la renovación constitutiva de los componentes citosólicos. Sin embargo, incluso esta distinción está demasiado simplificada y no se puede aplicar a cuestiones más complicadas.

La autofagia consta de varios pasos secuenciales: secuestro, degradación y generación de aminoácidos / péptidos. Cada paso parece ejercer diferentes funciones en una variedad de contextos celulares. Estas funciones dependientes del paso pueden permitir que la autofagia sea multifuncional. Por lo tanto, en esta revisión, intentaré seguir el papel de la autofagia de una manera basada en procesos.


Autofagia y Ayuno.

Inducción de la autofagia

El desencadenante más típico de la autofagia es la falta de nutrientes; en este sentido, la falta de cualquier tipo de nutriente esencial, como en el caso del ayuno, puede inducir autofagia. En la levadura, la falta de nitrógeno es el estímulo más potente, pero la eliminación de otros factores esenciales como el carbono, los aminoácidos auxotróficos y los ácidos nucleicos, e incluso el sulfato, puede inducir la autofagia, aunque de forma menos eficaz. La falta de nitrógeno o carbono también desencadena la autofagia en las células vegetales.

En los mamíferos, la regulación de la autofagia parece ser muy complicada. El agotamiento de los aminoácidos totales induce fuertemente la autofagia en muchos tipos de células cultivadas, pero los efectos de los aminoácidos individuales difieren. Sin embargo, tales perfiles dependen del tipo de célula porque el metabolismo de los aminoácidos difiere mucho entre los tejidos. Por ejemplo, solo la leucina tiene un efecto dominante sobre el músculo esquelético y el corazón. No se comprende completamente cómo las células perciben la concentración de aminoácidos. Un sensor candidato es GCN2, una proteína quinasa de unión a ARNt, e informes recientes sugieren la presencia de otras vías de señalización de aminoácidos que involucran fosfatidilinositol 3 (PI3) -quinasa de clase III y Beclin 1. Sin embargo, aún no se ha aclarado la importancia fisiológica de la regulación de la autofagia por inanición de aminoácidos. Los cambios en la concentración de aminoácidos en los tejidos y el plasma durante el ayuno son relativamente pequeños. En los organismos multicelulares, cada célula no necesariamente detectaría la disponibilidad de nutrientes. Más bien, el consumo de nutrientes es un problema para el organismo, por lo que es razonable pensar que la autofagia debería estar regulada por un sistema altamente organizado. Ahora se cree que el sistema endocrino, en particular la insulina, gestiona la regulación de la autofagia in vivo. La autofagia hepática es suprimida por la insulina y mejorada por el glucagón. Además, estudios genéticos recientes de Drosophila han demostrado la importancia fisiológica de la señalización de la insulina in vivo. Otras hormonas y factores de crecimiento también parecen contribuir a la regulación de la autofagia. Es bien sabido que la inanición de suero puede inducir autofagia en muchos tipos de células cultivadas. El factor de crecimiento hematopoyético interleucina-3 (IL-3) suprime la autofagia, al menos en parte, la regulación de la disponibilidad de nutrientes.

Se cree que las señales de aminoácidos e insulina / factor de crecimiento convergen en mTOR (objetivo de la rapamicina en los mamíferos), que es un regulador maestro de la señalización de nutrientes. De hecho, el tratamiento con inhibidores de TOR como rapamicina y CCI-779 induce autofagia en levaduras e incluso en animales. Sin embargo, no todas las señales de autofagia se transducen a través de mTOR; Algunas señales de aminoácidos pueden suprimir la autofagia de una manera independiente de mTOR. Más recientemente, se identificaron potenciadores de moléculas pequeñas de los efectos citostáticos de la rapamicina (llamados SMER) para inducir la autofagia, que actúa independientemente de mTOR.

Además de la señalización de insulina y aminoácidos, recientemente se informó la participación de muchos otros factores en la regulación de la autofagia. Estos incluyen Bcl-2, especies reactivas de oxígeno (ROS), calcio. Proteína quinasa activada por AMP (AMPK), BNIP3, p19 ARF), DRAM, calpaína, TRAIL, FADD y myo-inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3 ).


Cómo funciona la autofagia.

Es una de las formas en que tu cuerpo limpia la casa. En este proceso, las células crean membranas que buscan restos de células muertas, enfermas o desgastadas para engullirlas, trocear por partes y usar las moléculas resultantes para obtener energía o para hacer nuevas partes de células.

«Piense en ello como el programa de reciclaje innato de nuestro cuerpo».

“Misguided Medicine”, un libro de Champ, cuestiona muchas recomendaciones de salud tradicionales y brinda consejos basados ​​en evidencia sobre la dieta y el estilo de vida.


Los beneficios de la autofagia.

Existe alguna evidencia que sugiere que la autofagia juega un papel en el control de la inflamación y el refuerzo de la inmunidad, entre otros beneficios. En un estudio de 2012 en ratones, los investigadores encontraron que la autofagia protegía contra:

  • Cáncer.
  • Trastornos neurodegenerativos.
  • Infecciones.
  • Enfermedades inflamatorias.
  • Envejecimiento.
  • Resistencia a la insulina.

Otro estudio de ese año mostró cómo la falta de autofagia puede ser dañina. Los investigadores encontraron que la eliminación del gen de la autofagia en ratones causaba aumento de peso, letargo, colesterol más alto y deterioro de la función cerebral.

“La autofagia nos convierte en máquinas más eficientes para deshacernos de las piezas defectuosas, detener los crecimientos cancerosos y detener la disfunción metabólica como la obesidad y la diabetes”, dice Champ.


Cómo poner en marcha la autofagia.

«Entonces, ¿cómo me como yo?» es una pregunta que probablemente nunca haya hecho, pero estamos a punto de decirle cómo. La autofagia es una respuesta al estrés, por lo que querrá someter su cuerpo a algunas dificultades para generar un poco de autocanibalismo.

Como suele ser el caso, las molestias a corto plazo pueden traer beneficios a largo plazo.

“Es nuestra respuesta ancestral y evolutiva para lidiar con los festines y la hambruna en tiempos de estrés”, dice Champ. «Dado que muchas de estas cosas nos matarían, como el hambre y el ejercicio, tiene sentido que después de millones de años hayamos adaptado esos mecanismos para hacerlos positivos».

Dieta y Autofagia.

Estas son las tres formas principales de estimular la autofagia en su cuerpo.

1. Reduzca el consumo de carbohidratos

Existe una excelente manera de activar la autofagia sin renunciar a su plato favorito, aunque probablemente deba dejar los dulces.

Se llama cetosis. La idea es reducir los carbohidratos a niveles tan bajos que el cuerpo no tenga más remedio que utilizar la grasa como fuente de combustible. Esta es la magia detrás de la popular dieta cetogénica.

Las dietas cetogénicas son ricas en grasas y bajas en carbohidratos (los batidos de carne, tocino y mantequilla de maní son una ventaja para la gente cetogénica). Entre el 60 y el 70 por ciento de sus calorías totales provienen de la grasa.

La proteína constituye del 20 al 30 por ciento de las calorías, mientras que solo el 5 por ciento proviene de los carbohidratos.

Estar en cetosis puede ayudar a las personas a perder grasa corporal mientras retienen músculo. Existe alguna evidencia de que también puede ayudar al cuerpo a combatir los tumores cancerosos, reducir el riesgo de diabetes y proteger contra los trastornos cerebrales, en particular la epilepsia.

De hecho, en un estudio de 2018, las ratas alimentadas con una dieta cetogénica tuvieron menos daño cerebral durante las convulsiones.

«La cetosis es como un truco de autofagia», obtienes muchos de los mismos cambios metabólicos y beneficios del ayuno sin ayunar realmente.

Si permanecer en cetosis suena demasiado difícil, anímese. Un estudio de 2012 observó beneficios similares en las personas que siguieron una dieta en la que no más del 30 por ciento de sus calorías totales provenían de los carbohidratos.

Nota: Cualquier persona con problemas de salud, especialmente problemas renales o hepáticos, debe hablar con un médico antes de comenzar una dieta cetogénica.

2. Prueba el ayuno intermitente

Saltarse las comidas es otro acto estresante que el cuerpo puede no amar de inmediato, pero que finalmente se beneficia. Las investigaciones han demostrado que un ayuno ocasional tiene muchos aspectos positivos.

Una revisión de investigación encontró que el ayuno intermitente y la autofagia pueden hacer que los tratamientos contra el cáncer sean más efectivos al tiempo que protegen las células normales y reducen los efectos secundarios.

En otro estudio con ratones, se demostró que el ayuno intermitente mejora la función cognitiva, la estructura cerebral y la neuroplasticidad, que es un lenguaje elegante para designar la capacidad del cerebro para reorganizarse y reconstruirse a sí mismo. 

Dicho esto, no estaba del todo claro si la autofagia era la causa. Además, el estudio se realizó en ratones.

Mientras tanto, dale una oportunidad al ayuno. Aunque hay quien ayuna 18 horas al día un par de veces a la semana, sabe que puede ser una rutina difícil para la mayoría de nosotros.

Las diferentes variaciones del ayuno intermitente parecen mostrar beneficios para la salud bastante impresionantes. Una revisión de la investigación concluyó que puede tener una variedad de efectos positivos, que van desde un peso corporal más saludable y un menor riesgo de enfermedades hasta una mayor esperanza de vida.

Tenga en cuenta que, por lo general, no se recomienda el ayuno para los niños, para algunas personas con diabetes u otros problemas con el azúcar en la sangre o para las mujeres embarazadas.

3. Haga ejercicio con regularidad

En caso de que la sudoración, los gruñidos y el dolor después del entrenamiento no lo hayan motivado, sepa que el ejercicio ejerce presión sobre su cuerpo.

Hacer ejercicio en realidad daña sus músculos, causando desgarros microscópicos que su cuerpo luego se apresura a curar. Esto hace que sus músculos sean más fuertes y más resistentes a cualquier «daño» adicional que pueda causarles.

El ejercicio regular es la forma más popular en la que las personas ayudan involuntariamente a que sus cuerpos se limpien. Entonces, en realidad, hay algo en esa sensación fresca y renovada que obtienes después de hacer ejercicio.

Un estudio de 2012 analizó los autofagosomas, estructuras que se forman alrededor de piezas de células que el cuerpo ha decidido reciclar. Después de diseñar ratones para que tuvieran autofagosomas verdes brillantes, los científicos encontraron algo interesante.

La velocidad a la que los ratones estaban demoliendo de manera saludable sus propias células aumentó drásticamente después de correr durante 30 minutos en una cinta. El ritmo siguió aumentando hasta que los pequeños habían estado corriendo durante 80 minutos.

Entonces, ¿qué pasa con los humanos?

Es difícil calcular la cantidad de ejercicio necesaria para activar el refuerzo de autofagia.

Son ​​preguntas difíciles de responder en este momento”, dice Daniel Klionsky, PhD, un biólogo celular de la Universidad de Michigan que se especializa en autofagia. «Claramente, el ejercicio tiene muchos beneficios, además del posible papel de la autofagia».

Hay una manera más fácil?

Aún no. Pero se puede ganar mucho dinero si los investigadores pueden destilar los beneficios de la autofagia en una pastilla, para que pueda estar seguro de que lo están intentando.

«Por supuesto que la gente está buscando formas de inducir la autofagia a través de productos químicos, porque sería más fácil que hacer dieta», pero aun estamos muy lejos.

Champ señala que ya existen fármacos antiepilépticos que imitan la cetosis.

En 2018, por ejemplo, la FDA aprobó el estiripentol, que puede imitar los efectos de una dieta cetogénica. Se utiliza para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet, una forma rara de epilepsia.

Aún así, no te hagas ilusiones. “Hay tantos cambios metabólicos que tienen lugar durante la cetosis que puede que no sea posible imitarlos todos con una pastilla”, dice Champ. «El estrés corporal que conlleva entrar en cetosis podría ser necesario para obtener los beneficios».

Solo recuerde: no tiene que permanecer en cetosis, ayunar o hacer ejercicio intensamente todo el día, todos los días para experimentar estos beneficios. Incluso unas pocas horas aquí y allá pueden ayudar.


Autofagia y Nobel.

La Asamblea Nobel del Karolinska Institutet  decidió otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 a Yoshinori Ohsumi.

Yoshinori Ohsumi descubrió y dilucidó los mecanismos subyacentes a la autofagia, un proceso fundamental para degradar y reciclar los componentes celulares.

Yoshinori Ohsumi nació en Fukuoka, Japón. Estudió en la Universidad de Tokio donde recibió su doctorado en 1974. Después de unos años en la Universidad Rockefeller, Nueva York, regresó a la Universidad de Tokio. En 1996 se trasladó al Instituto Nacional de Biología Básica en Okazaki. También ha estado afiliado a la Universidad de Graduados de Estudios Avanzados (Sokendai) en Hayama y al Instituto de Tecnología de Tokio, donde ahora trabaja. Yoshinori Ohsumi está casado con Mariko Ohsumi, quien también es una de sus colaboradoras científicas.

En los lisosomas de nuestras células, sus componentes se procesan para su reutilización. Los mecanismos de este proceso eran en su mayoría desconocidos hasta principios de la década de 1990, cuando Yoshinori Ohsumi realizó una serie de experimentos innovadores con levadura, donde detectó la autofagia e identificó genes importantes para el proceso. Los descubrimientos de Yoshinori Ohsumi sentaron las bases para una mejor comprensión de la capacidad de las células para controlar la desnutrición y las infecciones, las causas de ciertas enfermedades hereditarias y neurológicas y el cáncer.

Resumiendo.

Todavía hay mucho que no sabemos sobre la autofagia, y es demasiado pronto para decir definitivamente que el proceso curará el cáncer, lo convertirá en un genio o evitará el envejecimiento.

“Un problema fundamental es que todavía es difícil monitorear la autofagia en un organismo vivo, especialmente en un ser humano”. Aún así, se puede argumentar que algo de estrés en el cuerpo es algo bueno.

¿La comida para llevar? La restricción ocasional de carbohidratos, el ayuno y el ejercicio regular conllevan montañas de beneficios además de su impacto en la autofagia. Lo mejor que podría suceder es un cuerpo más fuerte, más delgado y más limpio.

Una cosa más: beba mucho del mejor limpiador líquido de la naturaleza: agua pura y limpia.


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